白藜芦醇是一种多酚类化合物，主要来源于花生 、葡萄、桑椹等植物作物，它是一种抗氧化物质。葡萄酒被广泛认同具有延缓衰老之效正是因为其含有白藜芦醇。

然而，因白藜芦醇经常在实验研究中呈现截然不同甚至相反的效果，其抗衰功效备受大众争议。但“抗衰教父”大卫·辛克莱仍力挺白藜芦醇，多次公开表示自己每天会服用白藜芦醇。

近日，美国南卡罗来纳大学Mathew Sajish和Megha Jhanji研究团队揭示了白藜芦醇药效不稳定之谜。其研究成果发表在《自然通讯》杂志上。

他们发现白藜芦醇分为顺式和反式两种，其中顺式白藜芦醇能够通过促进DNA修复来保护神经，可用于改善与年龄相关的神经认知障碍和退行性疾病；而反式白藜芦醇则会抑制DNA 修复，进而加剧大脑中皮质神经元的神经变性。

在衰老、神经认知、代谢过程中，血清酪氨酸水平增加。然而，热量限制（CR）和睡眠会降低血清中酪氨酸水平。

以往的研究表明，酪氨酸抑制了酪氨酸-tRNA合成酶（TyrRS）介导的聚-ADP-核糖聚合酶1（PARP1）的激活。

在这里，研究者表明组蛋白丝氨酸-ADP核糖化在阿尔茨海默病（AD）大脑中减少，而酪氨酸水平的增加会消耗TyrRS并导致神经元DNA损伤。

然而多巴胺和脑源性神经营养因子（BDNF）增加了TyrRS和组蛋白丝氨酸-ADP-核糖化。

此外，与模拟 "无酪氨酸 "构象的TyrRS结合的顺式白藜芦醇增加TyrRS，从而促进组蛋白丝氨酸-ADP-核糖基化依赖性DNA修复，并以TyrRS依赖的方式提供神经保护。

相反，反式白藜芦醇会减少TyrRS，抑制依赖于丝氨酸-ADP-核糖化的DNA修复，并诱发大鼠皮质神经元的神经退化。

研究结果表明，与年龄相关的血清酪氨酸水平的增加可能影响神经认知和代谢紊乱，并为使用白藜芦醇的临床实验中获得的不同结果提供了一个合理的解释。

1、在人类AD患者的海马组织样本中，TyrRS减少

新发表的人类大脑蛋白质组显示，在受AD影响的大脑区域，TyrRS和苯丙氨酸tRNA合成酶β的水平下降。

研究者证实了TYRRs和PHERsβ在AD患者海马区的耗竭。而PHERSα水平则不受影响。

此外，他们对第二个脑蛋白组的重新分析表明，TyrRS和PheRSβ的蛋白水平与人类的认知能力相关。

2、顺式白藜芦醇和反式白藜芦醇对大鼠皮质神经元培养物中的TyrRS水平有相反的影响

天然白藜芦醇以顺式白藜芦醇和反式白藜芦醇混合物的形式存在，两者在4℃下至少稳定6周，在细胞内稳定24小时。

与临床试验的结果一致，低剂量的反式白藜芦醇增加了TyrRS，高剂量的则减少了，而顺式白藜芦醇在细胞核和神经元中都增加了TyrRS水平。

最终结果表明，顺式白藜芦醇起抑制作用，而反式白藜芦醇则相反，说明神经元TYRRS是多种神经毒性药物的潜在靶点。

3、酪氨酸诱导氧化性DNA损伤，顺式白藜芦醇保护大鼠皮质神经元免受其害

人类衰老和神经退行性疾病会在神经元中发生突变，而CR可以保护人们免受氧化压力的影响。

由于TyrRS在DNA损伤反应（DDR）信号中起作用，研究者认为夜间酪氨酸水平下降可能使一部分TyrRS的功能从蛋白质合成转向DNA修复。

由于CR激活了BER，综合这些数据表明顺式白藜芦醇可能通过激活BER而充当CR的模拟物。

4、组蛋白丝氨酸-ADP-核糖化在人类AD患者的海马组织样本中减少，而BDNF和多巴胺在大鼠皮质神经元中增加

组蛋白聚-ADP-核糖化因子（HPF1）依赖的丝氨酸-ADP-核糖化对PARP1依赖的DNA修复至关重要，组蛋白H3是HPF1/PARP1介导的丝氨酸-ADP-核糖化的最佳靶点之一。

除了DNA修复外，研究者的数据表明丝氨酸-ADP-核糖化在认知和记忆中的潜在作用，并为AD患者海马组织中HPF1水平和丝氨酸-ADP-核糖化的降低提供了潜在的分子基础。

5、在大鼠皮层神经元培养中，顺式白藜芦醇具有神经保护作用，反式白藜芦醇具有神经毒性

在显示顺式和反式白藜芦醇对神经元氧化性DNA损伤有相反的作用后，研究者假设它们在应激条件下对神经元存活有不同的影响。

他们分析了顺式和反式白藜芦醇对暴露于不同应激剂的大鼠原代皮层神经元存活的影响，以验证这一假设。

然而，使用ISRIB、EEF2K抑制剂或DA的治疗可以抵抗反式白藜芦醇的神经毒性效应，这表明持续的蛋白质合成在神经元DNA修复和存活中起着关键作用。

6、“受困”PARP1抑制DNA修复并介导反式白藜芦醇对大鼠皮层神经元的神经毒性作用

PARP1与受损DNA的交联会导致神经毒性。因此，细胞存活依赖于消融或自体PARP1将 "受困"的PARP1从断裂的DNA中移除。

研究结果表明，虽然 "受困"的PARP1介导了反式白藜芦醇的神经毒性作用，但顺式白藜芦醇的作用并不单独依赖于PARP1。

7、PARP抑制剂在HR缺陷的有丝分裂后大鼠皮层神经元中具有神经毒性

有丝分裂后的神经元缺乏同源重组（HR），并利用非同源末端连接进行DNA修复。

有趣的是，在AD脑中，H3丝氨酸二磷酸核糖化促进NHEJ，而Ku依赖的DNA修复受到抑制。

研究结果表明PARP抑制剂通过抑制H3丝氨酸-ADP核糖化依赖的NHEJ，最终引发有丝分裂后HR缺陷神经元的细胞死亡。

酪氨酸是TyrRS水平的内源性负调控因子，为AD大脑中蛋白质合成的减少、老年和AD神经元中氧化性DNA损伤和突变的增加，以及突触TyrRS的昼夜调节提供了潜在的分子基础。

因此，除了对低剂量转录病毒和TYRRS明显好处的合理解释之外，已经被美国国家老龄研究所的药物合作联盟提名为对抗AD的治疗靶点。

总而言之，顺式白藜芦醇可能有助于年龄相关的神经认知障碍以及代谢性疾病的慢性治疗。

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